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结直肠癌成为新“癌王”?警惕的结直肠癌年轻化!

发布日期:2024-04-04
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导读:由于我国逐步步入富裕国家,我国结直肠癌的患病率也呈年轻化的发展趋势。

众所周知,结直肠癌是世界上发病率位居第三,死亡率位居第二的恶性肿瘤。而在发达国家,50岁以下的人早发性结直肠癌的患病比例在逐年增加,已经接近10%。21世纪初期,结直肠癌诊断的平均年龄是72岁,而现在是66岁。预计十年后,50岁以下的人直肠癌患病率将达到25%,结肠癌患病率将达到10%-12%。

由于我国逐步步入富裕国家,我国结直肠癌的患病率也呈年轻化的发展趋势。但是公众和临床医生对结直肠癌年轻化的认识不足,其发病的分子特征也未明了。为了精准理解其发病机制,以便指导治疗,2022年4月的《新英格兰医学杂志》上发表了梅奥Sinicrope教授的论文,论文综述了有关早发性结直肠癌表型、诊断,以及解决策略。

早发性结直肠癌相关的要点

一、早发性结直肠癌(确诊时年龄<50 岁)占结直肠癌新发病例的10%;发病率自1988年以来在高收入国家一直稳定增加。
二、大多数发生在左半结肠;与迟发性结直肠癌(>50岁)患者相比,诊断时疾病往往处于更晚期。
三、风险因素多样,包括饮食,改变肠道微生物群并可能导致肠道炎症,增加患结直肠癌的风险。
四、致病性胚系基因变异约六分之一,这些变异中有一半是与林奇综合征相关的不匹配的修复基因。
五、国家综合癌症网络建议所有被诊断为早发性结直肠癌的人进行遗传风险咨询和评估;美洲遗传性胃肠癌合作小组建议,对未满50岁的结直肠癌患者所有人群中进行胚系多基因组检测。
六、美国癌症协会建议,对早发或晚发疾病平均风险的人从45岁开始结直肠癌筛查。

临床表型

早发性结直肠癌的临床特征与晚发性不同,最常见于直肠,其次是远端结肠。70%以上的早发性结直肠癌在左半结肠。而迟发性结直肠癌(50岁以上的患者)近端结肠和远端结肠直肠比例类同。总体而言,结直肠癌发病率男性比女性高30%,其中直肠癌发病人群比结肠癌发病人群在性别上更明显。
早发性结直肠癌患者含有印戒细胞的低分化癌症的发病率较高,(尤其是在40岁以下的患者中),不过早期研究数据没有展示高频率的引起超突变的DNA错配修复缺陷(dMMR)的微卫星不稳定(MSI-H)。最近发现早发性结直肠癌患者比迟发性结直肠癌更多的是MSI-H,并与预后不良相关。
更多的是胚系MMR基因突变。而迟发性结直肠癌,MLH1 MMR基因的表观遗传失活更常见。TNM分期也更晚期,但不清楚是由于诊断延误还是生物学上恶性度更高?早发性结直肠癌患者常见的症状是便血(38%),腹痛腹胀或骨盆疼痛(33%),大便习惯改变(20%),这些症状在左半结肠和直肠癌更常见。早发性结直肠癌初期常常被误认为是良性疾病。随着早发性结直肠癌的增加趋势,无论是病人还是医生都应该警觉。

图示:美国结直肠癌不同性别的发病趋势

流行病学

在美国,早发性结直肠癌的发病率从1988年的每十万分之7.9例升至12.9例,增加63%基本上也是红肉、糖和精细谷类食品摄入过多、肥胖、缺乏运动等饮食不利于正常的肠道菌群,而更容易发生肠道炎症而增加结直肠癌的风险。

同时,饮食与粪便中硫代谢细菌过多有关。这些细菌与远端结肠癌发病成正相关。从机理上讲,硫代谢细菌会产生硫化氢,它具有遗传毒性,会导致炎症和DNA损伤,从而促进癌症。饮食和生活方式除了对微生物组的影响外,还对宿主的新陈代谢、免疫、遗传和表观遗传有影响另外,长期使用抗生素会显著改变肠道微生物组,增加早发性结直肠癌的风险。

图示:影响结直肠癌发生的风险因素

基因检测

30%的早发性结直肠癌患者有至少一名一级亲属患该癌症的家族史。遗传性结直肠癌有3%-5%的总发病率,其中Lynch综合征最常见。该综合征是由于胚系细胞MMR基因变异(MLH1MSH2MSH6PMS2EPCAM),导致 dMMRMSI-H因此,目前的指南建议对所有新诊断的结直肠癌的患者进行检测MMR和MSI状态以便检测林奇综合征。这些基因检测也有助于指导治疗,特别是免疫治疗。但大多数早发性结直肠癌是散发性的,不能归因于癌症风险基因的胚系突变。

图示:早发性结直肠癌的致病性种系变异的发病率

在50岁以下的患者中,高外显率的癌症易感基因突变的发生率相对较高(如上图)。一些肿瘤显示dMMR或MSI-H,但没有可以鉴定的胚系突变。但是,大约六分之一的早发性结直肠癌患者中,存在致病性胚系变异;其中,一半是在与Lynch综合征相关的MMR基因中。只有一半被发现有致病性胚系变异的患者报告有一级亲属患结直肠癌的家族史。

二代测序进行的胚系基因组应至少包括:MMR基因,以及六个结直肠癌高风险的基因(APC、MUTYH、BMPR1A、SMAD4、PTEN 和 STK11)。这六个基因导致各种形式的息肉病,如上图。对有风险的亲属进行遗传咨询也有利于讨论基因检测和结果的潜在临床意义,以及对其他社会心理问题等方面有积极意义。

分子表型

大多数MSI-H年轻的结直肠癌患者是由于林奇综合征,而富含散发性MLH1肿瘤的后发性结直肠癌由于MLH1高甲基化和频繁的BRAF V600E突变。微卫星稳定(MSS)癌症的分子改变在各年龄组类似,而APC、KRAS和BRAF突变更常见于50岁或以上的患者,TP53和CTNNB1(编码β-连环蛋白)在40岁以下的患者中更为常见。癌症风险受多基因的影响。在早发性结直肠癌中基因检测的风险评分更高,是迟发性疾病的3.7倍,特别是在没有这种癌症家族史的情况下更是提示性的。

预后

早发性结直肠癌患者往往比较晚期,因此死亡率增加。年轻患者更有可能接受术后(即辅助)化疗和多药治疗方案。II期或III期结肠癌患者接受6次最新的辅助化疗的临床试验后,早发型患者的生存率与迟发性疾病的患者相似。早发性结直肠癌患者如果有更多的转移性区域淋巴结,更有可能完成治疗计划,并接受高剂量强度的治疗。

在针对MMR基因、KRAS,和 BRAF V600E调整后,III期结肠癌患者的生存率在早发疾病与晚发疾病的比较中没有显著差异。因此,早发性结直肠癌患者的死亡率高与诊断较晚有关系。

筛查

结直肠癌筛查的方法有多种选择,包括粪便免疫组织化学检测(FIT)、多靶点粪便DNA检测、结肠镜检查、乙状结肠镜检查单独或与FIT结合筛查,以及大便隐血试验。

鉴于年轻人结直肠癌的发病率不断上升,美国预防服务工作组更新了其2016年的建议,对45-49岁的中等确定风险的成年人进行结直肠癌筛查。同样,在2018年,美国癌症协会(ACS)将推荐从50岁年龄降低到45岁开始大肠癌筛查而且,与50岁开始筛查相比,在45岁时开始筛查将有效防止更多的早期死亡。

但是降低起始筛查的年龄一直存在争议。因为尽管早发性结直肠癌病例虽然有较大的相对增加趋向,但是发病的绝对数还是小的。大约半数年龄小于45岁的早发性结直肠癌患者得到诊断,不受初筛年龄降低的影响。
此外,随着接受结直肠癌筛查的人数增加将需要提供更多的筛选资源,否则可能反过来限制老年人的筛查需求,而他们从筛查中更有可能受益。在降低起始筛查年龄也可能不成比例地影响50岁的边缘人群,使他们更少的进行筛选。
个性化的方法是根据家族史进行推荐。如果一级亲属中有60岁前被诊断出结肠直肠癌或进展期腺瘤的,建议40岁开始接受结肠镜检查,或比患病家属被诊断时的年龄轻10岁开始筛查。在40-49岁的早发结直肠癌患者中,有25%的患者符合早期家族史标准进行筛选。如果对符合这些标准的患者进行早期筛查,他们的癌症可能更早或在癌前阶段被发现。使用更详细的家族史数据,以及遗传风险评分和生活方式因素的风险模型是一个活跃的研究领域。遗憾的是,许多患者因为家庭内部沟通不畅,缺乏对他们的家族史有详细的了解,医生通常获取不到这些信息。

结论

早发性结直肠癌的发病率预计将稳步增长,并到2030年翻一番。因为早发性结直肠癌往往发现晚,就诊时表现为进展期,因此需要提高公众以及医疗保健提供者对其的认识病人教育是促进筛查效益、克服筛查障碍和提高对当前筛查指南依从性的关键因素。同时应该基于风险分析更有针对性的预防和制定筛选策略。

防癌的核心手段是即早期预防、早期筛查、早期发现、早期诊断、早期治疗。通过健康的生活方式和积极向上的心态来预防癌症的发生,并通过定期的结直肠癌筛查做到“四早”,积极处理癌前病变,从源头预防结直肠癌的发生,把结直肠癌扼杀在摇篮里。通过“防、筛、诊、治、康”的模式对结直肠癌进行全程关注和管理。

来源:新为Noventi

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